Cell Death & Differ | 癌细胞的反击：上海交通大学周文勇等团队发现Gpx8通过一条二硫键锁住Celf1，形成抗PD-1治疗的“自激环路”

该研究探讨了非小细胞肺癌（NSCLC）对免疫检查点抑制剂（尤其是抗PD-1治疗）产生耐药性的机制。背景：尽管免疫检查点阻断（ICB）治疗前景广阔，但仅少数NSCLC患者能获得长期获益，耐药性问题亟待解决。研究目的：揭示谷胱甘肽过氧化物酶8（Gpx8）在抗PD-1治疗耐药性中的作用及其分子机制。结论：研究发现，Gpx8在NSCLC中升高，通过与RNA结合蛋白Celf1的Cys79和Cys177位点形成二硫键，抑制Celf1活性，稳定C/EBPβ mRNA，促进CSF1分泌，进而驱动髓源性抑制细胞（MDSCs）向肿瘤微环境募集，形成免疫抑制。抗PD-1或重组CSF1处理可激活C/EBPβ并上调Gpx8，形成免疫逃逸的“自激环路”。通过强制表达Celf1、阻断CSF1R或使用破坏Gpx8-Celf1相互作用的模拟肽，可克服耐药性。该研究为增强NSCLC对PD-1阻断治疗的敏感性提供了新理论框架。