J Hepatol | 肝脏代谢的“遥控器”：复旦大学畅磊等发现Lgr5⁺肝细胞通过atRA信号远程调控全肝脂质稳态

背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其晚期阶段脂肪性肝炎（MASH）是全球性健康挑战，肝脏脂质蓄积涉及整个器官，但区域特异性肝细胞（如Lgr5⁺肝细胞）的代谢调控机制尚不明确。研究目的：探讨Lgr5⁺肝细胞中DPF2（染色质重塑因子）如何通过表观遗传调控影响肝脏脂质代谢，并揭示其与全肝代谢稳态的联系。结论：研究发现，Lgr5⁺肝细胞特异性敲除Dpf2破坏了肝脏代谢稳态，导致脂质蓄积加重。机制上，DPF2缺失增加了Cyp2基因启动子的染色质可及性和组蛋白激活，驱动CYP2酶过度表达，加速全反式视黄酸（atRA）分解代谢，降低全肝AMPK磷酸化水平。补充atRA可恢复AMPK活性并改善MASLD严重程度。该研究揭示了Lgr5⁺肝细胞通过CYP2-atRA-AMPK轴远程调控全肝脂质稳态的机制，为MASLD/MASH提供了潜在治疗靶点。