Adv Sci | 乳腺癌耐药“总开关”浮出水面：北京大学杨慧等发现FAK通过ACSL1驱动阿霉素耐药，联合用药可逆转

背景：乳腺癌（BC）作为全球女性癌症相关死亡的首要原因，其瘤间与瘤内异质性导致精准治疗面临巨大挑战。现有分子亚型分类分辨率有限，难以可靠预测个体药物敏感性，持续性耐药成为实现长期有效临床应答的主要障碍。研究目的：本研究由北京大学杨慧、Cheng Jinghui、天津医科大学刘红、河北医科大学王雷共同通讯，旨在构建大规模、多区域的患者来源类器官（PDO）活体生物样本库，系统解析乳腺癌异质性，筛选预测药物敏感性的分子标志物，阐明阿霉素耐药的具体机制，为开发新型联合治疗策略提供理论依据。本研究利用68例来自50例患者的PDO，其能保留原发肿瘤的组织学、基因组及转录组特征，并通过药物筛选、功能实验和临床数据分析进行验证。结论：研究发现ACSL1是驱动阿霉素耐药的关键分子，其上游受局灶黏附激酶（FAK）通过ERK与STAT3信号通路调控。ACSL1在具备免疫逃逸特征的恶性上皮细胞中高富集，其高表达与疾病进展及不良预后相关。药物抑制FAK或ACSL1可有效逆转耐药，联合阿霉素治疗在异种移植瘤模型中显示出协同抗肿瘤效果并阻止转移。本研究不仅确立了预后生物标志物，还为乳腺癌的精准联合治疗提供了重要理论基础。