Cell Death & Differ | 香港浸会大学李敏等发现精神疾病风险基因AKAP11是细胞“垃圾处理厂”的厂长：自噬障碍导致认知缺陷

精神分裂症（SCZ）与双相情感障碍（BD）是两种严重致残的精神疾病，患者普遍存在认知功能障碍及自噬功能紊乱。AKAP11的单倍剂量不足已被确认为这两种疾病的重要遗传风险因素，但其功能作用尚不明确。本研究通过在小鼠海马体中急性敲除Akap11，发现可诱发认知缺陷，并伴随突触功能障碍与自噬失调，提示AKAP11缺失通过破坏自噬过程导致认知功能障碍。机制上，AKAP11缺失导致转录因子TFEB磷酸化水平升高，抑制其核转位并下调自噬及溶酶体生物发生相关靶基因。研究还发现AKAP11与磷酸酶PPP3CB相互作用，抑制PPP3CB可阻断AKAP11介导的TFEB去磷酸化。在Akap11缺陷小鼠中给予TFEB激活剂可减少自噬底物积累并缓解认知功能障碍。综上所述，本研究确立了AKAP11作为自噬-溶酶体通路及认知功能关键调控因子的地位，为SCZ和BD的发病机制提供了新见解，并提示靶向TFEB介导的自噬具有治疗潜力。