Adv Sci | 卵巢癌化疗应答的“免疫-代谢双开关”：复旦大学杨慧娟等发现线粒体复合物I成为逆转铂耐药新靶点

本研究基于对102例高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）肿瘤样本的多组学分析，探索新辅助化疗（NACT）应答的关键分子机制。背景方面，NACT是HGSOC的标准治疗方案，但化疗耐药是临床面临的主要挑战，决定治疗应答的关键因素尚未明确。研究目的旨在揭示影响NACT疗效的生物学特征，并寻找克服铂耐药的新靶点。研究证实，NACT可重塑肿瘤微环境，促进B细胞与NK细胞浸润。通过无监督聚类分析，发现两种亚型：免疫活化型（化疗应答评分高，CD19⁺B细胞富集）和代谢重编程型（氧化磷酸化水平升高，治疗应答差）。铂耐药肿瘤高度依赖线粒体氧化磷酸化通路，特别是线粒体复合物I。通过药物IACS-010759抑制复合物I或基因沉默其核心亚基NDUFA8，可恢复耐药细胞及异种移植瘤模型对卡铂的敏感性，其机制涉及抑制线粒体呼吸、诱发氧化应激并启动适应性线粒体自噬。结论表明，免疫活化与线粒体能量代谢依赖性是决定化疗应答的两大核心因素，靶向线粒体复合物I干预有望成为逆转HGSOC铂耐药的可行策略。