Adv Sci | 解放军总医院黄燕/张旭揭示糖酵解“堵车”产物DHAP通过SARM1-Ca²⁺轴引爆线粒体ROS触发衰老

本研究由解放军总医院黄燕、张旭团队与武汉大学合作，发表于Advanced Science，揭示了糖酵解代谢物蓄积触发细胞衰老的新机制。背景：细胞衰老是稳定的细胞周期阻滞，在肿瘤治疗中有重要价值，但代谢紊乱如何转化为氧化还原依赖性衰老的机制尚不清楚。研究目的：通过CRISPR-Cas9筛选体系，鉴定透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中调控衰老的关键代谢分子，并阐明其信号通路。结论：研究发现磷酸丙糖异构酶1（TPI1）是衰老关键调控因子，敲低TPI1导致磷酸二羟丙酮（DHAP）蓄积，激活SARM1-cADPR-Ca²⁺轴，促进线粒体活性氧（mtROS）产生，进而诱导线粒体氧化还原失衡、DNA损伤及p53-p21依赖的细胞衰老。药物或基因干预抑制钙信号或mtROS可部分逆转衰老表型。该TPI1-SARM1-cADPR-Ca²⁺信号轴将糖酵解代谢物与线粒体氧化还原应激、细胞衰老关联，揭示了代谢物介导的肿瘤治疗脆弱靶点。