分子胶降解剂，最新Nature！

本研究针对约10%结直肠癌患者携带的BRAF(V600E)突变，该类型患者预后差、易耐药、临床治疗挑战大。RNA结合蛋白HuR在肿瘤中高表达，促进肿瘤进展并介导耐药，但传统靶向策略效果不佳。上海科技大学仓勇教授团队等通过化合物库设计与蛋白质组学筛选，鉴定出可降解HuR的分子胶降解剂dHuR系列化合物。研究发现，dHuR通过CRBN泛素连接酶特异性降解HuR蛋白，且该过程依赖CRBN、Nedd8酶及蛋白酶体。机制上，HuR被降解后，通过影响BRAF前体mRNA的可变剪接，导致18号外显子跳跃，产生翻译效率极低、功能失活的截短转录本，从而降低功能性BRAF蛋白水平。此外，dHuR在BRAF突变结直肠癌细胞中表现出强效且特异性的抗肿瘤活性，并能克服BRAF抑制剂的耐药性。体内实验显示dHuR-2可剂量依赖性抑制肿瘤生长，且小鼠耐受性良好。研究还证实dHuR与BRAF抑制剂联用能产生显著协同抑瘤效果。结论：本研究首次开发出靶向HuR的高效分子胶降解剂，揭示了HuR通过调控BRAF可变剪接促癌的新机制，为BRAF突变结直肠癌提供了原创性治疗靶点与候选药物，相关分子已进入临床试验。