Cancer Cell | 肿瘤为什么越硬越危险？组织张力驱动巨噬细胞脂质过氧化并诱导DNA损伤

本文探讨了肿瘤组织纤维化和硬化如何通过力学微环境驱动致癌突变。背景：慢性炎症引起的纤维化导致组织硬度升高，而硬化的微环境与癌症风险增加相关。研究目的：揭示组织张力是否通过重编程巨噬细胞促进DNA损伤，从而推动肿瘤起始和进展。结论：研究发现，高组织张力激活上皮细胞STAT3，募集巨噬细胞进入局部组织；巨噬细胞在硬环境中通过NADPH氧化酶产生ROS，诱发脂质过氧化，释放HNE、MDA等反应性醛类，攻击邻近上皮细胞DNA，导致双链断裂、突变积累和转移风险增加。通过动物模型（如PyMT小鼠、Gpx4敲除模型）和临床数据分析，验证了巨噬细胞脂质过氧化产物是组织张力与DNA损伤之间的关键介质。该机制不仅解释了纤维化和高乳腺密度组织为何与癌症风险相关，还提示微环境可在基因组层面参与肿瘤演化。