上海交大Science子刊：揭示剪接体突变通过谱系特异性RAS激活驱动黑色素瘤发生

本研究聚焦于RNA剪接因子SF3B1热点突变的谱系特异性机制，即R625突变主要发生于黑色素瘤，而K700E则常见于血液系统恶性肿瘤。研究背景是这一现象长期未明。研究目的是揭示SF3B1 R625突变如何特异性驱动黑色素瘤发生。通过分析患者RNA测序数据并构建等基因细胞模型，团队发现R625H突变比K700E突变诱导了更强的隐蔽3'剪接位点使用，其机制在于隐蔽分支点上游富集的多聚腺嘌呤序列为R625H提供了多个替代分支点。这种剪接偏倚导致RAS抑制因子NF1优先发生错剪接并经无义介导的mRNA降解而沉默，进而引起RAS过度激活，加速黑色素瘤进展。结论表明，SF3B1不同热点突变的谱系特异性源于固有的序列识别偏好，而非细胞类型差异，为靶向RAS-MEK通路的治疗策略提供了理论依据。