中科院深圳先进院 古阳/周佳海 OL 亚胺还原酶催化克级制备(S)-尼古丁

背景：手性生物碱(S)-尼古丁在医药领域具有重要价值，其高效、高选择性合成是有机合成与生物催化的挑战。传统化学路线存在步骤多、成本高、放大难等问题。研究目的：开发一种高效的生物催化路线，通过工程化亚胺还原酶（IRED）实现(S)-尼古丁的克级制备。结论：通过结构引导的定向进化，从酶库中筛选出IR-55作为母体，并对关键环区进行组合突变获得突变体M6，其对映选择性达97.7% ee。采用动态pH调控策略（pH 7.5-8.0）解决了高底物浓度下的酶失活与底物抑制问题，使底物浓度提升至250 g/L，反应4小时转化率达94%，时空产率为58.7 g·L⁻¹·h⁻¹。在2.5 g底物的放大实验中，6小时获得1.23 g (S)-尼古丁（97.2% ee，75.9%分离收率），证明了该路线在选择性、效率和放大潜力方面的优越性，为(S)-尼古丁的工业化生物催化合成提供了高效策略。