Cell Metab | PCK1缺失驱动肝星状细胞代谢重编程并加速肝纤维化

背景：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是肝癌的重要病因，肝纤维化程度是预测其死亡风险的关键指标。肝星状细胞（HSC）活化是驱动纤维化的核心，此过程伴随显著的代谢重编程，但具体机制尚不完全清楚。研究目的：本研究旨在探究磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1）在HSC活化与MASH相关肝纤维化进程中的作用及其分子机制。结论：研究发现，在MASH中，TGF-β1通过诱导ATF3上调，进而直接抑制HSC中PCK1的转录。PCK1缺失导致三羧酸循环中间产物堆积、糖酵解增强和活性氧水平升高，从而驱动HSC活化和纤维化进展。体内外实验证实，HSC特异性缺失PCK1会加速纤维化，而过表达PCK1则可抑制这一过程。该研究确立了PCK1是连接纤维化信号与代谢重编程的关键抑制节点，为靶向HSC代谢的抗纤维化治疗提供了新靶点。