【前沿进展】Nat Metab | 吴华/李贵登/郭凌川团队合作揭示胞外乳酸化修饰新机制，抑制CD8\u207A T细胞抗肿瘤免疫

本研究背景聚焦于KRAS突变结直肠癌中免疫治疗耐药的难题，这类“冷肿瘤”因代谢微环境排斥CD8⁺ T细胞浸润。研究目的是揭示KRAS突变肿瘤通过代谢产物乳酸抑制CD8⁺ T细胞功能的具体机制。研究发现，KRAS突变通过ERK1/2激酶激活导致TRIP6磷酸化，进而上调ENO2表达和乳酸积累。关键结论是，肿瘤细胞分泌的AARS1作为胞外乳酸转移酶，催化CD8⁺ T细胞表面CD44发生乳酸化修饰，阻断其与透明质酸结合，抑制Akt信号通路，最终导致CD8⁺ T细胞功能耗竭。基于此机制，研究团队开发了阻断多肽mPT6，并证明靶向CD44乳酸化可增强PD-1治疗和CAR-T细胞疗效，为克服免疫治疗耐药提供了新策略。