【2026年面上标书设计】RAB27A介导的外泌体分泌调控细胞外GPX4释放并通过ZP3–cAMP–PRKA轴驱动肝癌免疫启动缺陷及其机制研究

背景：肝细胞癌免疫检查点阻断疗效有限，核心瓶颈之一是肿瘤抗原特异性T细胞在启动环节未被充分激活。最新研究发现肿瘤细胞铁死亡时释放的细胞外GPX4可与树突状细胞表面ZP3结合，激活cAMP–PRKA信号抑制DC成熟，导致T细胞启动缺陷。然而，GPX4如何离开肿瘤细胞及其载体形式尚不明确。研究目的：本项目旨在阐明RAB27A介导的外泌体分泌如何调控细胞外GPX4的释放，并探究EV-GPX4与可溶GPX4在抑制DC功能及驱动肝癌免疫启动缺陷中的差异机制，进而验证靶向肿瘤细胞RAB27A以解除DC代谢刹车、恢复T细胞启动并增敏免疫治疗的策略。结论：预期结果将首次揭示GPX4外排的载体谱系及其RAB27A依赖性，阐明EV-GPX4在放大ZP3信号和抑制DC功能中的作用，并在体内模型中证明“RAB27A抑制+铁死亡诱导+ICB”三联疗法的协同效应，为肝癌免疫治疗提供新策略和分层监测标志物。