Cell Death & Differ | 铁死亡调控新轴！哈尔滨工业大学高明辉发现TrxR1稳定KEAP1促NRF2降解，下调GPX4增强癌细胞死亡敏感性

背景：铁死亡是一种受调控的坏死形式，由铁依赖性脂质过氧化物的积累驱动，在癌症中起重要作用。硫氧还蛋白还原酶1（TrxR1）是抗氧化系统关键酶，但其在铁死亡中的功能尚不明确。研究目的：本研究旨在探究TrxR1在铁死亡中的具体作用及分子机制。结论：研究发现TrxR1通过抑制CRL4ACRBN E3复合物介导的KEAP1泛素化降解，稳定KEAP1，促进NRF2降解，从而下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，增强癌细胞对铁死亡的敏感性。TrxR1的硒代半胱氨酸残基对此功能至关重要。体内实验证实高TrxR1水平增加癌细胞铁死亡敏感性，联合使用CRBN抑制剂沙利度胺与铁死亡诱导剂IKE可延缓肿瘤进展。这表明TrxR1可作为潜在生物标志物，指导铁死亡诱导疗法在特定癌症中的应用。