Cancer Res | 上海交通大学杨正峰等团队破解细胞器“对话”如何决定化疗成败：GPR15介导线粒体-高尔基体代谢对话，是克服肠癌耐药的关键

背景：G蛋白偶联受体（GPCRs）在癌症中具有细胞器特异性功能，其亚细胞分布与功能协调机制对开发空间靶向疗法至关重要。GPR15作为一种具有双重定位的GPCR，在结直肠癌中作用复杂，但此前研究多关注其质膜免疫调节作用，对其内膜功能及癌细胞自主性作用了解不足。研究目的：本研究旨在阐明内膜GPR15在结直肠癌细胞中的功能与机制，特别是其通过亚细胞重新分布介导的代谢对话如何影响化疗敏感性。结论：研究发现，定位于高尔基体的GPR15通过Gαq依赖方式与PARP4结合并抑制其活性，驱动胞质NAD⁺积累；随后在MGST1引导下重新分布至线粒体，增加线粒体NAD⁺丰度，从而促进中心碳代谢和下游代谢网络激活，增强结直肠癌对5-氟尿嘧啶（5-FU）的敏感性。使用PARP抑制剂rucaparib可与5-FU产生协同抗肿瘤效果。该研究确立了空间编码的GPCR信号传导作为可药物化靶轴，并将细胞内受体转运重新定义为癌症治疗中代谢可塑性的重要调节因子。