Nat Immunol\u00A0|\u00A0SIRT2精准调控T细胞活化的新机制

背景：T细胞受体（TCR）信号通路的精确调控对免疫应答至关重要，其强度阈值异常可导致免疫缺陷或自身免疫病。LCK激酶的活性受多种翻译后修饰调控，但赖氨酸乙酰化在TCR近端信号中的作用尚不明确。Sirtuin家族蛋白SIRT2在T细胞代谢和功能中已知有作用，但其是否通过直接修饰TCR信号分子来设定活化阈值未知。研究目的：探究SIRT2是否以及如何通过去乙酰化修饰直接调控TCR信号通路中的关键激酶LCK，从而设定T细胞活化阈值，并评估其在T细胞发育、自身免疫及肿瘤免疫治疗中的潜在意义。结论：研究发现SIRT2通过直接去乙酰化LCK激酶第228位赖氨酸（K228），破坏LCK自身SH3结构域与连接区的分子内相互作用，促使其从抑制性“闭合”构象转变为活性“开放”构象，从而负向调控TCR信号强度。SIRT2缺失会降低T细胞活化阈值，增强TCR信号，在胸腺中拓宽T细胞受体库多样性，并在肿瘤微环境中逆转T细胞耗竭状态，恢复其抗肿瘤功能。该研究揭示了蛋白质乙酰化是设定T细胞活化阈值的新机制，为通过靶向SIRT2增强癌症免疫疗法提供了新策略。