布里斯托大学V. K. Aggarwal团队：突破“五元规则”以获取桥联双环杂芳烃生物电子等排体

背景：在药物化学中，富含C(sp³)的刚性三维分子结构作为平面芳香环的生物电子等排体，可改善药物的理化和药代动力学特性。其中，氮杂双环[n.1.1]烷烃是重要的杂环等排体，但氮原子位于四元环中的6-氮杂双环[3.1.1]庚烷（6-N-BCHep）因缺乏通用合成方法而未被充分探索。研究目的：开发一种通用的合成方法，以突破“五元规则”的限制，实现氮杂-1,6-二烯的选择性分子内[2+2]光环加成，从而高效构建多取代的6-N-BCHep及其类似物（如3,6-二氮杂和3-氧杂-6-氮杂衍生物）。结论：本研究利用可见光能量转移光催化，通过底物烯烃C2位引入自由基稳定基团的策略，成功实现了氮杂-1,6-二烯的反“五元规则”分子内[2+2]光环加成，为合成一系列取代6-N-BCHep骨架提供了通用方法。该策略具有广泛的底物适用性和丰富的下游衍生潜力，制备的哌嗪药物类似物经测试显示出作为生物电子等排体应用于药物化学的潜力。