Nat Cell Biol |\u00A0复制压力下的生死抉择：RPA耗竭激活SLFN11凋亡通路

背景：DNA复制过程中常面临内源性和外源性损伤，复制压力是导致复制叉停滞和基因组不稳定的主要来源。细胞通过多种机制应对，如PrimPol介导的再起始机制，但PrimPol缺失在顺铂等化疗药物下的作用存在矛盾；SLFN11蛋白是预测化疗疗效的关键生物标志物，其激活机制不明。研究目的：探究在PrimPol缺失等特定背景下，细胞如何响应DNA损伤，以及RPA耗竭、SLFN11激活与细胞命运决定之间的内在联系。结论：研究发现，在高强度复制压力下，RPA耗竭导致单链DNA裸露，直接激活SLFN11蛋白，触发tRNA核酸酶活性和GCN2介导的综合应激反应，诱导细胞凋亡；USP1-WDR48复合物通过调控范可尼贫血通路加剧RPA耗竭，促进SLFN11激活；该机制在DNA聚合酶α抑制等广泛复制压力场景中同样适用，为靶向高复制压力癌细胞提供了新策略。