山东大学团队开发首个靶向Cdc25磷酸酶的PROTAC降解剂

背景：Cdc25磷酸酶家族在细胞周期调控中起关键作用，是潜在的广谱抗肿瘤靶点，但由于其活性中心平坦且带正电荷，传统上被认为是“不可成药”靶点。研究目的：山东大学团队旨在利用PROTAC技术，设计并合成首个靶向Cdc25的蛋白降解剂，以克服小分子抑制剂结合力弱、成药性差的问题，实现高效抗肿瘤活性。结论：研究成功开发了基于喹啉-二酮类先导化合物的PROTAC降解剂D3，该化合物能强效降解Cdc25A、B、C亚型，诱导细胞周期G2/M期阻滞、凋亡和ROS积累，并在HCT-15裸鼠移植瘤模型中显示出高达85.65%的抑瘤率，安全性良好，为攻克Cdc25等难成药靶点提供了新策略。