2026年NSFC青年C项目：PAF15设定PCNA资源阈值并通过“Okazaki片段负担-HLTF叉崩溃”轴驱动复制压力成瘾肿瘤脆弱性的机制研究

背景：DNA复制压力与基因组不稳定是肿瘤发生与治疗反应的共同底层机制，但复制资源（如PCNA）耗竭如何决定复制失败的阈值与可干预脆弱性仍缺乏可验证的闭环模型。研究目的：本项目旨在提出并验证PAF15作为PCNA资源阈值设定器，通过“Okazaki片段负担-HLTF叉崩溃”轴驱动复制压力成瘾肿瘤脆弱性的机制。结论：研究将建立可量化的PCNA资源耗竭指标体系，解析PAF15-PCNA-Okazaki负担-HLTF轴的因果链，并在单一癌种模型中验证其对ATR抑制剂/顺铂治疗反应的预测与干预价值，为“复制资源阈值”这一新概念提供可操作的靶向策略与生物标志物。