Nat Cancer | 打破HER2阴性“不可成药”的魔咒，四川大学最新研究成果

背景：曲妥珠单抗deruxtecan（T-DXd）是一种抗HER2抗体偶联药物，已改变HER2表达实体瘤的治疗，但肿瘤内HER2表达不均一性，特别是HER2免疫组化评分0（HER2-IHC 0）细胞的高密度，限制了其临床疗效。研究目的：本研究旨在探索如何提高HER2阴性乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌）对T-DXd的敏感性，重点关注E3泛素连接酶FBXL2的作用机制。结论：研究发现FBXL2通过介导HER2的泛素-蛋白酶体降解及组蛋白修饰调控HER2表达；靶向抑制FBXL2（使用小分子GGTi-2418或酮康唑）可上调HER2-0三阴性乳腺癌细胞膜表面HER2水平，将其转化为HER2低表达状态，从而恢复对T-DXd的敏感性；在动物模型中，FBXL2抑制剂联合T-DXd诱导了强大而持久的肿瘤消退，表明靶向抑制FBXL2联合T-DXd可能是治疗HER2-IHC 0实体瘤的可行策略。