2026年青年标书修改优化：CCKBR-Gq损伤的PLCB4微域瓶颈驱动内嗅皮层突触失衡及偏向性激动干预机制

背景：阿尔茨海默病（AD）的核心临床痛点是记忆与学习能力的不可逆衰退，而围绕Aβ/τ的靶向治疗对认知改善的异质性显著，因此需要将干预焦点下沉到可药靶信号节点。G蛋白偶联受体（GPCR）因其成药性强、调控精细被视为重要突破口，其中胆囊收缩素B受体（CCKBR）在内嗅皮层等记忆相关脑区参与学习记忆调控，最新研究提示CCKBR-Gs/Gq信号有益且与AD严重程度相关，并已开发出通路选择性偏向性激动剂在AD模型中改善记忆。研究目的：本项目旨在解决AD中CCKBR-Gq通路损伤的具体瓶颈（是否由下游PLCB4介导的IP3-Ca²⁺微域塌陷主导），并阐明偏向性CCKBR激动剂是否通过重建PLCB4微域及其空间位点信号来恢复内嗅皮层突触可塑性及改善记忆。结论：提出假说认为CCKBR-Gq通路的功能衰减主要由下游PLCB4-IP3R-Ca²⁺微域组织失衡造成，导致突触可塑性程序无法有效启动；而偏向性激动剂可通过恢复Gq-PLCB4微域并重塑膜-内体信号的时空轨迹，最终改善环路稳态与记忆表型。项目将通过人证锁定、遗传学因果验证及配体比较等研究内容，建立从机制瓶颈到药物干预的闭环证据链，产出可迁移的药效读数体系。