Cell Metab |\u00A0阻断乙酰辅酶A供给可重塑肝星状细胞激活与脂肪性肝炎进展

背景：代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）是一种进行性肝病，肝星状细胞的激活在肝纤维化进展中起决定性作用。现有针对肝细胞代谢紊乱的治疗策略对改善纤维化效果有限。研究目的：本研究旨在评估通过小分子EVT0185同时抑制乙酰辅酶A裂解酶（ACLY）和乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2），从而双重阻断乙酰辅酶A供给，对MASH的治疗潜力。结论：在多种MASH小鼠模型中，EVT0185能显著改善胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱和肝脏炎症，并减轻甚至逆转肝纤维化，且不升高血浆甘油三酯。其机制是通过依赖SLC27A2的双重抑制，限制乙酰辅酶A供给，重塑胆固醇与脂质代谢，将肝星状细胞从促纤维化状态转向以氧化代谢和稳态维持为主的状态，为MASH的抗纤维化治疗提供了新的代谢干预思路。