【First-in-class药设系列】增强E3泛素连接酶降解作用的IDO1抑制剂

背景：靶向蛋白质降解（TPD）是药物发现的新兴策略，包括PROTACs和分子胶降解剂。IDO1是一种免疫抑制酶，其传统抑制剂临床开发屡受挫。研究目的：开发能同时抑制IDO1活性并诱导其降解的新型小分子降解剂，并阐明其作用机制。结论：研究发现了一类名为iDegs的伪天然产物，它们能竞争性置换IDO1的血红素辅因子，将其稳定在易于被天然E3连接酶CRL2^KLHDC3识别的脱辅基构象，从而通过泛素-蛋白酶体途径特异性诱导IDO1降解。其中iDeg-6活性最佳。该研究揭示了IDO1蛋白稳态的天然调控机制，并为开发结构简单、类药性优的单分子降解剂提供了新策略。