PNAS | 香港大学关新元等发现胆固醇-TFEB-PLD3-TLR9轴驱动食管鳞状细胞癌中免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞极化

本研究背景为食管鳞状细胞癌（ESCC）预后差，免疫治疗效果有限，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤免疫微环境中起关键作用但机制不清。研究目的是通过多组学分析揭示ESCC中TAMs极化的驱动机制。研究发现一个独特的PLD3高表达巨噬细胞亚群，其高浸润与患者不良结局相关。机制上，肿瘤细胞分泌胆固醇被TAMs摄取，触发TFEB核转位激活PLD3转录；PLD3在溶酶体降解单链核酸，抑制TLR9通路，从而损害效应T细胞功能，维持免疫抑制微环境。结论是PLD3高表达巨噬细胞可作为ESCC的诊断生物标志物和治疗靶点，靶向干预该轴可增强抗肿瘤免疫。