Nature丨基因-程序-表型：解码遗传关联的因果网络

背景：全基因组关联研究（GWAS）和罕见变异负担测试识别出大量与人类复杂性状和疾病相关的遗传关联信号，但绝大多数关联背后的具体生物学机制仍不清楚，主要难点在于基因往往通过复杂的调控网络间接影响性状。研究目的：开发一种整合基因调控网络信息和基因-性状效应大小的新方法，以推断从基因变异到细胞功能程序再到表型的完整因果路径。结论：研究通过整合基因敲除的功能丧失效应（LoF负担测试）与基因扰动后的调控网络数据（Perturb-seq），首次构建了能够解释基因如何通过调控特定细胞功能程序来影响复杂性状的因果模型。该模型成功识别了性状背后的核心调控程序及其主调控因子，阐明了多个相关性状间复杂关联的分子基础，并通过独立数据验证了模型的可靠性和普适性，为从遗传关联解读具体生物学机制提供了可推广的分析框架。