Nat Chem Biol\u00A0|\u00A0刘磊/艾华松/潘漫合作揭示ASXL1单泛素化以“蛋白分子胶”模式变构激活PR-DUB活性的机制

背景：蛋白质泛素化修饰是调控真核细胞生理过程的关键机制。PR-DUB复合物（由BAP1和ASXL1/2/3组成）负责去除核小体组蛋白H2AK119的单泛素化修饰（H2AK119Ub），在维持基因转录抑制中至关重要。已知ASXL1亚基的单泛素化（如K351位点）能显著增强PR-DUB活性，但其分子机制不明，因为该修饰位点远离已知的酶-底物界面。研究目的：本研究旨在阐明ASXL1 K351单泛素化修饰激活PR-DUB去泛素化活性的具体分子机制。结论：研究发现ASXL1 K351单泛素化作为一种“蛋白分子胶”，通过变构效应激活PR-DUB。该修饰不改变复合物与底物的结合亲和力（Km不变），而是通过泛素分子桥接BAP1与ASXL1亚基，稳定催化口袋关键残基的构象，降低其波动性，从而显著提高最大反应速率（Vmax）。这揭示了一种全新的、不依赖于界面招募或邻近催化的泛素化调控酶活性机制，即“远端变构激活”范式。