Adv Sci | 复旦大学史颖弘等团队合作发现仑伐替尼治疗肝细胞癌产生耐药性的新机理

背景：肝细胞癌（HCC）是全球高发恶性肿瘤，仑伐替尼是其一线治疗药物，但获得性耐药严重限制了临床疗效。研究目的：本研究旨在探究仑伐替尼耐药的分子机制，并寻找潜在的治疗靶点。结论：研究发现，在仑伐替尼耐药细胞中，RNA的m5C修饰水平整体升高。DNA甲基转移酶2（DNMT2）是关键上游调控因子，其通过m5C修饰与YBX1共同稳定ACLY mRNA，进而增加乙酰辅酶A水平，促进组蛋白乙酰化并激活Notch信号通路，驱动耐药。临床前模型表明，ACLY抑制剂联合仑伐替尼可有效克服耐药。该研究揭示了DNMT2-m5C-ACLY-Notch轴在耐药中的核心作用，为联合治疗提供了新策略。