PNAS｜余发星/汪学非/顾远等合作揭示蛋白酶体应激调控Hippo信号通路的现象、机制及其在实体瘤治疗中的转化前景

背景：蛋白酶体抑制剂对血液系统恶性肿瘤有效，但在实体瘤中疗效有限，其差异原因不明。YAP/TAZ的激活是癌症耐药的关键机制。研究目的：探究蛋白酶体应激是否通过Hippo通路影响YAP/TAZ活性，并评估联合抑制蛋白酶体与YAP/TAZ在实体瘤（特别是弥漫型胃癌）治疗中的潜力。结论：研究发现，蛋白酶体抑制导致RAP2泛素化失活，破坏RAP2–MAP4Ks–NF2–LATS1/2信号，从而激活YAP/TAZ，促进细胞存活和耐药性。阻断YAP/TAZ可恢复癌细胞对蛋白酶体抑制剂的敏感性。在弥漫型胃癌模型中，联合抑制策略有效抑制了肿瘤生长，为实体瘤治疗提供了新的机制依据和转化前景。