Process Research for ZG1077, a KRAS G12C Inhibitor

本文背景为针对KRAS G12C突变靶点的抑制剂ZG1077的开发，该分子具有阻转异构体结构。研究目的是设计一条新颖、高效且稳健的合成路线，并优化关键步骤的工艺条件以控制杂质。文章详细探讨了环化反应中碱当量对杂质Imp-5的影响，通过使用2.1当量KHMDS实现了良好控制；对于阻转异构体的拆分，创新地通过对映体衍生物的结晶与水解获得了单一构型的中间体12；在偶联反应中，筛选了不同条件以抑制杂质Imp-9的生成，最终发现使用NaHCO3替代DIEA，并在MeCN/水体系中采用磷酸盐缓冲液，可将Imp-9含量成功控制在0.30%以下。结论是成功开发了一条可有效控制关键杂质的ZG1077合成工艺路线。