Adv Sci｜破局JAK2突变白血病耐药困境：发现新靶点DESI2并开发高效降解新药

本研究针对JAK2-V617F突变型白血病现有靶向治疗易耐药、副作用大的临床困境，旨在寻找能特异性清除致癌蛋白的新策略。研究发现去SUMO化兼去泛素化酶DESI2是维持JAK2-V617F蛋白稳定性的关键上游调控因子，其通过移除JAK2蛋白K962位点的SUMO化修饰来抑制后续泛素化降解，且该作用具有突变特异性。基于此靶点，研究团队成功开发出小分子降解剂WWQ-03-012，该化合物能选择性诱导JAK2-V617F蛋白降解，在细胞、动物模型及患者原代细胞中均显示出强效抗肿瘤活性和良好安全性，并能克服现有药物耐药性。结论表明，靶向DESI2并诱导致癌蛋白降解为JAK2突变白血病提供了从“抑制”到“清除”的新治疗范式，是克服临床耐药的有效新路径。