PNAS ┃ 还原半胱氨酸残基在 SOD1 淀粉样纤维形成中的结构机制研究

背景：肌萎缩侧索硬化症（ALS）与超氧化物歧化酶1（SOD1）淀粉样纤维的积累有关，但还原状态半胱氨酸残基（Cys6和Cys111）在纤维形成中的作用尚不明确。研究目的：通过解析野生型（WT）和双突变体（C6A/C111A）SOD1的纤维结构，阐明这些残基在纤维形态和组装中的作用机制。结论：研究发现，突变体纤维形成更快，具有较小的核心和双原丝结构，而WT SOD1纤维则形成热力学更稳定、核心较大的单原丝结构。突变体纤维在动力学上占优，但WT结构在热力学上更稳定，主导最终形态。该研究揭示了还原半胱氨酸残基在决定纤维组装途径中的关键作用，为理解ALS的发病机制提供了新的结构见解和潜在治疗靶点。