旁观者变主力？多特异性抗体“改写”冷肿瘤免疫战局| 杨帆团队揭示“旁观者困局”的破解方式

背景：免疫冷肿瘤因T细胞浸润少、反应弱且对免疫检查点抑制剂不敏感，是癌症免疫治疗的难题。研究发现，许多冷肿瘤并非缺乏T细胞，而是T细胞因缺乏识别信号而成为“旁观者”，同时肿瘤微环境中存在免疫抑制性巨噬细胞，共同导致免疫失效。研究目的：上海交通大学杨帆团队旨在开发一种新型多特异性抗体，以激活旁观者T细胞并重编程巨噬细胞，从而破解冷肿瘤的免疫抑制微环境。结论：团队设计了一种靶向B7H3、CD3和PD-L1的多特异性抗体，通过层级亲和力与结构设计，在肿瘤局部形成动态信号桥，促使旁观者T细胞活化并驱动巨噬细胞从免疫抑制表型转变为免疫促进表型，释放IL-15以维持T细胞活性，构建自我放大的抗肿瘤免疫循环。该抗体在临床前模型中显示出显著疗效，并通过机器学习模型预测潜在获益患者，为冷肿瘤的精准免疫治疗提供了新策略。