Adv Sci | 复旦大学蓝贤江等合作发现一种新型DNMT1抑制剂的发现及其在β-地中海贫血治疗中增强的疗效

背景：β-地中海贫血是一种由HBB基因突变引起的遗传性血液疾病，现有治疗手段如造血干细胞移植可及性有限，而通过药物诱导胎儿血红蛋白（HbF）表达是一种有效策略，但已报道的DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂存在毒性或疗效不足的问题。研究目的：本研究旨在发现和评估一种新型、高效且低毒的DNMT1抑制剂DMT207，探究其在细胞和动物模型中重激活HbF表达、治疗β-地中海贫血的潜力及作用机制。结论：研究发现DMT207在HUDEP-2细胞和原代成红细胞中能强效诱导HbF表达且毒性低；在β-地中海贫血小鼠模型中，它能提升血红蛋白水平、促进红细胞成熟并减轻脾肿大；机制上，DMT207通过将DNMT1捕获于失活构象并增强其与UHRF1的相互作用，部分导致DNMT1降解，从而特异性激活γ-珠蛋白基因。这些结果表明DMT207是具有临床前开发潜力的候选药物。