Nat. MicroBiol | 结构引导的胆汁酸类似物合成用于抑制艰难梭菌毒素B

本文背景为艰难梭菌感染（CDI）是一种常见的医院获得性感染，主要由其分泌的毒素B（TcdB）引起，现有抗生素疗法易破坏肠道菌群并导致高复发率。研究目的是通过解析TcdB的结构来阐明胆汁酸对其的抑制机制，并基于此设计肠道限制性的新型抑制剂。作者发现胆汁酸（如胆酸甲酯）倾向于结合TcdB的闭合构象，其结合位点位于GTD、CPD和TD结构域交界处；通过突变关键残基和构象分析，揭示了结合特异性。基于结构信息，作者对胆汁酸侧链进行改造，合成了极性侧链类似物（如sBA-2），该化合物在细胞和小鼠模型中均能有效抑制TcdB毒性并表现出保护作用。结论表明，结构引导设计的胆汁酸类似物为开发靶向、肠道限制性的艰难梭菌感染治疗策略提供了新途径。