Nat. Chem. Biol. | 通过邻近诱导药物选择性靶向p53突变体

本文研究背景是TP53基因作为人类癌症中最常见的突变基因，与约46%的癌症死亡相关，其突变导致p53蛋白构象改变并在肿瘤细胞中异常积累。研究目的是开发一种基于邻近诱导策略的双功能分子，通过同时靶向积累的p53突变体和毒素靶点PLK1，实现对p53突变肿瘤细胞的选择性杀伤。研究结论表明，设计的双功能分子Halo-PEG2-BI2536在p53-R273H突变细胞中显示出>50倍的选择性杀伤效果，而针对p53-Y220C突变的分子p53-01能有效清除突变阳性细胞，并在双突变细胞中保持活性，验证了该策略的广谱适用性和治疗潜力。