NSMB | 张哲/宋晨团队联合破解葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4的底物转运与抑制机制

本研究聚焦于葡萄糖-6-磷酸转运蛋白SLC37A4的结构与功能机制。背景方面，SLC37A4基因突变会导致糖原贮积症Ib型（GSD-Ib），这是一种罕见遗传代谢疾病，表现为血糖失衡和免疫异常。研究目的在于阐明SLC37A4在原子水平上识别底物G6P和无机磷酸的机制，以及致病突变和抑制剂的作用原理。结论显示，通过解析五种不同状态的高分辨率结构，揭示了SLC37A4采用"rocking-switch"机制进行底物转运，抑制剂S-4048能将其锁定在特定构象而阻断活性。同时，研究精准定位了GSD-Ib致病突变，阐明了其通过破坏底物识别或蛋白稳定性导致功能丧失的分子机制，为靶向药物开发提供了关键理论基础。