Science | LZTR1识别RAS GTPases的分子基础，为靶向降解致癌KRAS提供新策略

本研究背景聚焦于RAS家族GTP酶在癌症中的关键作用，尤其KRAS突变长期被视为“不可成药”靶点。研究目的是阐明LZTR1蛋白特异性识别并降解GDP结合状态RAS GTPases的分子机制。通过解析LZTR1与RIT1、MRAS及KRAS突变体的复合物结构，发现LZTR1通过β-螺旋桨结构域与RAS的Switch区域形成广泛相互作用，其特异性源于GTP结合导致的构象不兼容。结论表明疾病相关突变会破坏LZTR1-RAS相互作用，导致信号通路异常激活，同时证实KRAS特定突变可增强与LZTR1亲和力，为开发靶向降解致癌RAS的“分子胶”疗法提供新策略。