Cell丨主要与次要变异的交互作用揭示复杂疾病的表型多样性

本研究背景聚焦复杂疾病表型异质性现象，指出单一高外显率基因无法解释临床表型多样性。研究目的旨在揭示16p12.1缺失等主要变异与次要变异的相互作用机制，通过分析124个家系442人的基因组和表型数据发现：患儿相比携带相同缺失的父母具有更严重表型，且携带更多致病性次要变异；次要变异富集于脑表达基因并与16p12.1基因存在共表达网络连接。结论表明疾病表型由主要变异作为初始触发因素，次要变异通过不同功能通路决定临床表现的严重程度和类型，且样本筛选方式显著影响表型表达，这为理解复杂疾病的"multi-hit"模型提供了系统遗传学框架。