Science | 结构解析揭示LZTR1识别RAS GTPases的分子基础，为靶向降解致癌KRAS提供新策略

背景：RAS家族是小GTP酶中关键的信号传导分子，其异常激活是众多癌症的驱动因素。近年研究发现通过泛素-蛋白酶体系统靶向降解RAS蛋白成为新兴治疗方向，其中LZTR1作为CRL3复合物的底物适配蛋白能特异性识别某些RAS GTPases。研究目的：阐明LZTR1如何区分不同RAS亚型及其核苷酸状态的具体分子机制。结论：研究通过解析复合物结构发现LZTR1 Kelch结构域特异性识别GDP结合状态的RAS蛋白，揭示了疾病相关突变导致功能丧失的结构基础，为开发靶向降解致癌RAS的"分子胶"策略提供了理论依据，其中KRAS-T35A和E62A突变可显著增强与LZTR1的亲和力并促进降解。