Nature | 李子海课题组揭示T细胞耗竭的根本机制是蛋白质错误折叠及诱发的非经典蛋白质应激反应

本研究由俄亥俄州立大学李子海教授团队开展，背景是T细胞在慢性病毒感染或肿瘤微环境中会出现功能下降的耗竭现象，严重影响免疫治疗效果。研究目的旨在从蛋白质层面揭示T细胞耗竭的根本机制。通过蛋白组学分析发现，耗竭T细胞中存在大量错误折叠蛋白堆积，并首次提出由错误折叠蛋白引发的非经典蛋白毒性应激反应（Tex-PSR）是驱动耗竭的关键机制。实验证明人为诱导蛋白质错误折叠可直接导致T细胞耗竭，确认Tex-PSR是原因而非结果。研究还发现Akt信号通路是Tex-PSR的核心调控环节，内质网伴侣蛋白直接参与耗竭进程。临床数据分析显示Tex-PSR特征与免疫疗法疗效不佳显著相关，这为改善免疫治疗提供了新靶点。