Angew. Chem. Int. Ed. | HerTACs通过HER2运输实现膜蛋白和胞外蛋白的肿瘤选择性溶酶体降解

本文介绍了一种新型TPD平台——HER2靶向溶酶体束缚嵌合体（HerTACs）。背景方面，膜蛋白和胞外蛋白占人类蛋白质组的40%，但现有降解系统依赖大分子，存在结构复杂、成本高等问题。研究目的是开发基于HER2介导内吞作用的降解平台，实现HER2阳性癌细胞中膜蛋白和胞外蛋白的选择性降解。通过AlphaFold结构建模设计出基于装钉肽的HerTACs，实验证明能有效诱导PD-L1、VISTA等临床相关靶点的内化和溶酶体降解，其中环状HerTAC分子L2,5P的降解效能提升约8倍。结论表明HerTACs是一种多功能且具临床转化潜力的TPD策略，可拓展至以往不可成药的胞外及膜相关肿瘤蛋白领域。