eLife丨浙江大学张纬萍等团队研究发现PINK1 泛素磷酸化增强可导致蛋白酶体损伤并促进神经退行性变

该研究探讨了PINK1激酶介导的泛素磷酸化（pUb）在神经退行性疾病中的作用。研究发现，pUb水平升高是阿尔茨海默病、衰老和缺血性损伤等多种神经退行性疾病的共同特征。蛋白酶体活性受损导致胞质形式的PINK1（sPINK1）积累，进而增加泛素磷酸化，抑制泛素依赖的蛋白酶体活性，形成前馈回路，加剧神经退行性变。实验表明，sPINK1在小鼠海马神经元中的表达导致pUb积聚、蛋白质聚集和认知能力下降，而敲除Pink1或表达磷酸化无效突变体Ub/S65A可减轻这些效应。研究揭示了pUb升高通过抑制蛋白酶体活性促进神经退行性变的机制，为神经退行性疾病的治疗提供了新靶点。