Stereoselective Synthesis of Cyclic Dinucleotide MK-1454

本文介绍了默克公司Peng和Phillips团队在立体选择性合成环状二核苷酸MK-1454方面的研究成果。背景方面，立体化学复杂的非天然核苷酸长期以来在药物发现和开发中，尤其是大规模生产中，一直是一个合成难题。研究目的是开发一种高效合成STING激动剂MK-1454的路线，最终实现了多酶生物催化级联反应。结论部分详细描述了两种非天然氟化核苷酸的高效合成方法，包括高选择性的消除反应、有机催化氟化反应以及经过工程改造的酮还原酶（KRED）的应用，其活性比初始KRED提高了30,000倍以上。此外，腺苷酸片段的合成采用了新颖的硅基转移催化剂和依赖于异头立体中心热力学平衡的氟腺苷化序列。文章还详细介绍了最终酶促步骤的开发过程，展示了在工艺条件下充分利用生物催化级联所需的深入理解和开发水平。