PNAS | 浙江大学夏梽丹等团队研究首次证实DNA2是CDK12的磷酸化底物

本研究由浙江大学夏梽丹等团队发表在PNAS上，首次证实DNA2是CDK12的磷酸化底物。研究发现CDK12通过促进DNA2丝氨酸933位点的磷酸化，进而通过APC/CCDC20 E3泛素连接酶介导的途径促进DNA2的多泛素化降解。在卵巢癌细胞中，CDK12失活会诱导干扰素应答及抗原处理与呈递机制相关基因的全基因组表达上调；而在乳腺癌细胞中，CDK12扩增则抑制这些基因的表达。研究还发现CDK12缺失会导致DNA2异常稳定化、复制应激、基因组不稳定性及胞质双链DNA（dsDNA）积累，进而触发cGAS-STING通路激活和天然免疫应答。这些发现揭示了DNA2蛋白的降解是决定CDK12失调癌症中基因组不稳定性、cGAS-STING信号激活及天然免疫应答的关键机制。