Nat. Chem. Biol. | 一种用于半胱氨酸双加氧酶1的VHL分子胶降解剂

本文介绍了一种用于半胱氨酸双加氧酶1（CDO1）的VHL分子胶降解剂的研究。背景方面，分子胶降解剂因其良好的成药性而受到广泛关注，能够诱导E3泛素连接酶与特定蛋白质底物形成新的相互作用，促进底物降解。研究目的是通过蛋白阵列筛选策略，探究能够通过分子胶被VHL降解的蛋白。作者采用生物素化pVHL、Elongin B和Elongin C（bio-VBC）复合物进行筛选，发现CDO1能够与VHL形成复合物。通过SPR实验和细胞实验，作者证实了cpd4能够促进CDO1与VHL结合，并在细胞内实现CDO1的降解。此外，作者还优化了化合物结构，得到了特异性更强的cpd8，并解析了三元复合物的晶体结构，揭示了相互作用界面。结论表明，CDO1能够作为VHL的新底物实现靶向降解，为分子胶降解剂的研究提供了新的思路。