引导编辑器高通量筛选揭示人类基因组中的功能性同义突变

本研究开发了一种基于Prime Editor的高通量筛选技术PRESENT，系统研究了人类基因组中同义突变的功能性影响。研究发现大多数同义突变对细胞生长无显著影响，但约0.43%的同义突变会引发细胞表型改变，其比例显著低于非同义突变。进一步研究发现部分功能性同义突变通过干扰剪接位点、改变mRNA二级结构或影响起始密码子区的翻译效率，从而调控基因表达和蛋白合成过程。此外，团队还基于大规模筛选数据训练了机器学习模型DS Finder，能够高效预测潜在的有害同义突变，并在ClinVar数据库中重新注释了多个被标注为“良性”或“意义未明”的临床突变。本研究首次在群体水平与单细胞水平系统揭示了人类基因组中同义突变的整体功能分布及机制特征，为精细化解析人类突变谱、提升临床变异注释的准确性提供了有力工具。