Nat Commun | p53蛋白降解重新定义结直肠癌的启动机制并驱动转变性突变

本文重新定义了结直肠癌的启动机制，挑战了传统的"多步骤肿瘤发生"模型。研究发现，在APC基因丢失导致的第一次打击后，MYC过表达会转录上调URI，进而通过URI-MDM2复合物介导p53蛋白降解，形成第二次打击。这种"双打击"模型表明p53蛋白水平的早期下降是结直肠癌启动的必要条件，而非传统认为的后期事件。研究通过小鼠模型证实，恢复p53水平可有效防止肿瘤启动，而URI下调能恢复p53功能并抑制肿瘤形成。此外，研究还揭示了KRAS突变主要在已启动的肿瘤中促进侵袭性和转移。这些发现为结直肠癌的预防和治疗提供了新的靶点，特别是针对MYC/URI/p53通路的干预策略。