Nat. Commun. | 受Sulphostin启发的N-膦哌啶酮作为DPP8/9选择性共价抑制剂

本文介绍了以天然产物Sulphostin为起点开发的N-膦哌啶酮作为DPP8/9选择性共价抑制剂的研究。背景方面，DPP8/9是细胞内丝氨酸蛋白酶，参与焦亡和泛素介导的蛋白水解等生物过程，是化学探针和抗炎抗癌药物发现的潜在靶标。研究目的是开发DPP8/9选择性抑制剂，并通过蛋白质组范围评估其选择性。作者首先使用已知的DPP4抑制剂Sulphostin，发现其也能抑制DPP8/9，但效果不如已有抑制剂。随后通过非变性质谱和晶体结构解析，确定了Sulphostin与DPP的共价结合模式。进一步实验证明Sulphostin的共价修饰反应具有特异性。基于此，作者设计了一系列N-膦-3-氨基哌啶-2-酮抑制剂，提高了细胞膜通透性和对DPP8/9的抑制效果及选择性，并通过多种实验验证了其选择性共价抑制剂的特性。