Cell Res | 清华大学葛亮/张敏/与广州医科大学冯杜合作揭示RAS突变肿瘤过程中特异性自噬的调控机制

本文研究了RAS突变肿瘤中特异性自噬的调控机制，发现致癌KRAS诱导了一种称为RINCAA的非经典自噬形式。与传统的饥饿诱导自噬不同，RINCAA涉及不同的自噬因子，并形成由ATG8家族蛋白标记的多泡/多层结构。研究发现，PI4KB在RINCAA中取代了经典自噬中的III类PI3K，并通过P38-ULK1-PI4KB-WIPI2信号级联调控这一过程。ULK1对PI4KB在S256和T263位点的磷酸化增强了PI4KB活性，导致PI4P的产生和ATG8化。在RAS突变的癌细胞和结直肠癌标本中观察到PI4KB磷酸化水平升高。抑制PI4KB磷酸化在胰腺癌模型中显著降低了RINCAA活性和肿瘤生长，表明靶向ULK1介导的PI4KB磷酸化可能成为治疗RAS突变癌症的新策略。